心力衰竭（HF）是一种常见的严重心血管疾病，其并发症中肠道损伤问题日益受到关注。HF引发的肠道损伤不仅影响患者营养吸收等肠道正常功能，还可能因肠道屏障破坏，进一步加重心脏负担，形成恶性循环。传统治疗方法在改善肠道损伤方面效果有限，亟需探索新的干预策略。针对这一背景，研究者们开始关注利用人脐带间充质干细胞（hUCMSCs）调控胆汁酸代谢及相关信号通路，以期为心衰引起的肠道损伤提供新的防治手段。

近日，来自上海同济大学附属东方医院的研究团队，在国际著名期刊Food Frontiers（IF=7.4）上发表了题为hUCMSCs Regulate Bile Acid Metabolism to Prevent Heart Failure–Induced Intestinal Injury by Inhibiting the Activation of the STAT3/NF‐κB/MAPK Signaling Pathway via TGR5的研究论文。该研究利用昊为泰Accu16S^®细菌绝对定量测序专利技术（V3V4区），深入探究了hUCMSCs在动物模型中通过改善胆汁酸代谢和调控炎症信号通路，从而减轻心衰引起的肠道损伤的作用，为临床干预提供了新的理论依据。

中文题目：人脐带间充质干细胞通过调控胆汁酸代谢抑制STAT3/NF‐κB/MAPK信号通路的激活及TGR5介导作用以预防心衰引起的肠道损伤

发表日期：2025年1月

 研究方法与结果 

研究者首先对hUCMSCs进行了分离培养与鉴定。利用流式细胞术检测细胞表面标志物，证实了所培养细胞的纯度与特性。同时，通过诱导分化实验，证实hUCMSCs具有向成骨、成脂、成软骨等多向分化的潜能，为其后续应用奠定了细胞基础。

在构建猪HF模型（MI组）后，研究者对不同处理组猪的心脏功能及肠道病理变化进行了检测。通过超声心动图测量发现，MI组猪相比，hUCMSCs治疗后（MI+MSCs组）的心脏功能指标得到显著改善。从肠道病理切片来看，MI组猪的结肠组织出现隐窝丢失、刷状缘不规则、肠腔扩张等明显损伤，hUCMSCs治疗组的肠道病理损伤程度则明显减轻。免疫荧光分析显示，hUCMSCs治疗显著提高了结肠组织中紧密连接蛋白ZO-1和occludin的表达水平，表明其有助于维持肠道屏障的完整性。此外，hUCMSCs治疗还显著降低了回肠中CD11b和CD45+巨噬细胞的浸润，减少了肠道炎症反应。酶联免疫吸附测定（ELISA）结果显示，hUCMSCs治疗组回肠中IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎因子水平显著降低，进一步证实了其抗炎作用（图1）。

图1、人骨髓间充质干细胞保护猪免于心力衰竭引起的肠损伤。Sham：假手术组。MI：急性心肌梗塞组。MI+MSCs：hUCMSCs治疗组。

研究者之后利用昊为泰Accu16S^®细菌绝对定量测序专利技术，对猪肠道微生物群落多样性进行了分析。发现与 HF + MSC组相比，HF组的猪肠道微生物α多样性显著降低，表明肠道微生物丰富度减少。乳酸菌属、普雷沃氏菌属、大肠杆菌属、密螺旋体属和拟杆菌属的相对丰度在属水平上表现出显着差异。通过LEfSe分析，从门到种水平均发现了两组间微生物组成的显著差异，乳酸杆菌和奈加替维菌在HF + MSC组中更丰富。研究者还发现，hUCMSCs治疗组猪粪便中结合型与游离型胆汁酸的比例显著升高，提示其对胆汁酸代谢的调控作用。

随后研究者利用胆汁酸靶向代谢组学分析方法，对猪肠道内容物中的胆汁酸组成进行了检测。发现hUCMSCs治疗组中猪去氧胆酸（HDCA）水平显著升高，这可能与肠道微生物群落的改变有关，因为肠道微生物能够参与胆汁酸的代谢转化（图2）。

图2、hUCMSCs调节肠道菌群失调和胆汁酸代谢（n = 6/组）。（A）α多样性分析；（B）主坐标分析（PCoA）；（C）属水平相对丰度；（D）LEfSe分析；（E）结合型/游离型胆汁酸的比例；（F）主成分分析（PCoA）结果；（G）Wilcoxon秩和检验分析；（H）HDCA的化学结构。HDCA：猪去氧胆酸；HF：心力衰竭；hUCMSCs：人脐带间充质干细胞。

此外，研究者在小鼠HF模型中进一步探究了HDCA的作用机制。在小鼠实验中，HDCA治疗可显著减少心肌梗死面积，提高结肠组织中ZO-1的表达水平，改善肠道病理损伤，增加黏蛋白分泌，并降低回肠中促炎因子的表达。TGR5 受体是第一个对胆汁酸具有特异性的 G 蛋白偶联受体，当本研究同时给予TGR5抑制剂SBI-115时，HDCA的这些保护作用被显著削弱，表明HDCA是通过与TGR5结合发挥肠道保护作用的。

研究者还通过蛋白质组学分析和Western Blot等方法，对HDCA作用的信号通路进行了深入分析。发现HDCA能够显著抑制结肠组织中NF-κB和MAPK信号通路的激活，减少p65、ERK1/2、JNK1/2等关键蛋白的磷酸化水平。进一步研究表明，HDCA对NF-κB和MAPK信号通路的抑制作用依赖于STAT3信号通路。HDCA可显著降低STAT3的表达及其磷酸化水平，而TGR5抑制剂SBI-115可逆转这一作用。同时，使用STAT3抑制剂Stattic处理可进一步抑制STAT3的激活，并降低NF-κB和MAPK信号通路相关蛋白的表达，同时增加ZO-1的表达，这与HDCA的作用效果相一致。

 研究结论 

这项研究采用多种组学技术手段，深入探讨了hUCMSCs通过调节肠道微生物群落和胆汁酸代谢，经由TGR5受体抑制STAT3/NF-κB/MAPK信号通路，从而有效保护HF引发的肠道损伤。这一发现不仅增进了对干细胞疗法在心血管疾病并发症中作用机制的理解，更为开发针对HF相关肠道损伤的新型治疗策略提供了坚实的理论依据和潜在的治疗靶点，有望为临床改善HF患者预后提供新的方向。

 昊为泰Accu16S^®细菌与AccuITS^TM真菌绝对定量测序专利技术 

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